• El grup de recerca Metabolisme i Càncer (IDIBGI – ICO) presenta una visió transformadora d'una proteïna cancerígena implicada en la síntesi de greix en cèl·lules tumorals.
• Els investigadors revelen quatre noves característiques de la síntesi endògena de greix que podrien convertir-se en diana de tractaments oncològics de precisió.

El Grup de Recerca en Metabolisme i Càncer de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Girona Dr. Josep Trueta (IDIBGI) i el programa ProCURE de l'Institut Català d'Oncologia (ICO) presenten en un estudi una visió transformadora d'una proteïna cancerígena. Publicat a la revista "Molecular Oncology", el grup de recerca descriu noves característiques inexplorades de l'enzim lipogènic Sintasa d'Àcids Grassos (FASN, per les sigles en anglès) al càncer. Els resultats suggereixen que la FASN es podria convertir en una nova diana per als tractaments oncològics de precisió.

FASN: d'enzim metabòlic a possible teràpia contra el càncer

El FASN és un enzim que el nostre organisme utilitza per crear molècules de greix a partir de components bàsics més petits. Aquest procés es limita normalment al fetge i als teixits adiposos, ajudant en la conversió de l'excés de carbohidrats en greix per al seu emmagatzematge. La majoria de les cèl·lules del nostre organisme no fabriquen els seus propis àcids grassos, sinó que els obtenen dels aliments que ingerim o dels àcids grassos produïts pel fetge.

"Les cèl·lules canceroses segresten aquest procés per alimentar el seu creixement. Poden activar el FASN per fabricar els seus propis lípids, cosa que els ajuda a resistir els tractaments i a propagar-se ràpidament", assenyala el Dr. Javier Menéndez, cap del grup i primer autor de l'estudi. Aquesta capacitat de fabricar lípids per si mateixes permet a les cèl·lules canceroses ser més agressives i menys dependents de fonts de nutrients externes.

"Aquest estudi representa un canvi important en la comprensió de la multifuncionalitat de FASN en oncologia, destacant-ne el paper complex i en gran part inexplorat més enllà de la síntesi de lípids", destaca el Dr. Menéndez. Els investigadors gironins, en col·laboració amb la Clínica Mayo de Rochester (EUA), l'Institut de Recerca, Desenvolupament i Innovació Biotecnològica d'Elx (IDiBE) i l'Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la Universitat de Girona, redefineixen el paper de FASN al càncer, argumentant que s'hauria de considerar un “traductor de senyals” en lloc d'una simple fàbrica de greixos. "FASN és com una complexa centraleta que processa informació dins de les cèl·lules canceroses i entre aquestes i el seu entorn", assenyalen els investigadors. Aquest procés és important des de les primeres fases de formació del càncer fins a la posterior propagació a altres parts del cos.

Els "poders ocults" del FASN: noves possibles vies per tractar el càncer

L'equip del ProCURE-ICO/IDIBGI ha identificat quatre nous trets distintius del FASN que contribueixen a la progressió i la resistència del càncer:

1. Desbloquejar la plasticitat cel·lular. Les cèl·lules canceroses solen adquirir la capacitat de canviar la seva forma i comportament, cosa que els ajuda a créixer i propagar-se. FASN participa en aquest procés, no només pel conegut paper en la fabricació de greixos, sinó també per altres funcions. Per aturar-ho, els científics estan estudiant el desenvolupament de nous fàrmacs anomenats "coles moleculars" que provoquen la destrucció de la pròpia proteïna FASN.
2. Influència en la mort cel·lular: Cèl·lules "zombis" senescents. El bloqueig de la FASN fa que les cèl·lules canceroses siguin més susceptibles a una forma de mort cel·lular programada que afecta els mitocondris (les centrals energètiques de la cèl·lula). Això es pot aprofitar combinant inhibidors del FASN amb altres fàrmacs anomenats "mimètics BH3" que estimulen la mort cel·lular mitocondrial. De vegades, les cèl·lules canceroses es tornen "senescents" quan es tracten amb inhibidors del FASN, cosa que significa que deixen de créixer, però no moren. Aquestes cèl·lules "zombis" són més susceptibles a altres tractaments anomenats "senolítics" que podrien utilitzar-se després dels inhibidors de FASN per a una teràpia més eficaç, creant una oportunitat per dissenyar tractaments seqüencials (similars a l'"un-dos" de la boxa) contra el càncer.
3. Evadir el sistema immunitari. L'activitat del FASN ajuda les cèl·lules canceroses a amagar-se del sistema immunitari. Inhibint el FASN, les cèl·lules canceroses podrien fer-se més reconeixibles i més fàcils de destruir per les cèl·lules immunitàries. Això podria augmentar l'eficàcia de les immunoteràpies que ajuden el sistema immunitari a atacar les cèl·lules canceroses.
4. Sobreviure en condicions adverses. El FASN és fonamental perquè les cèl·lules canceroses puguin sobreviure a l'estrès oxidatiu i a la manca de nutrients, sobretot quan s'estenen a zones on escassegen els àcids grassos, com és el cas del cervell. L'ús d'inhibidors de FASN podria reduir la capacitat de les cèl·lules canceroses per fer front a aquestes condicions d'estrès i fer-les més propenses a morir. Això és especialment cert quan la inhibició de FASN es combina amb certes dietes o fàrmacs que indueixen un tipus de mort cel·lular coneguda com a “ferroptosi”, que depèn del ferro i està relacionada amb l'estrès oxidatiu.

En conjunt, el darrer treball publicat pel grup de Metabolisme i Càncer podria ajudar a canviar la nostra comprensió del paper de FASN al càncer. "En lloc de veure aquesta factoria de greix simplement com un component del metabolisme cel·lular que ajuda al creixement del càncer, ara reconeixem FASN com un actor multifuncional al qual es podria dirigir de diferents maneres per tractar el càncer amb més eficàcia", exposa el Dr. Menéndez. "Això obre noves vies terapèutiques dirigides a aspectes no tradicionals de l'activitat de FASN, permetent que les cèl·lules canceroses siguin més vulnerables a altres tractaments, millorar la vigilància del sistema immune contra les cèl·lules canceroses i prevenir la supervivència de les cèl·lules canceroses durant la metàstasi al cervell".

Aquest estudi representa un canvi important en la comprensió de la multifuncionalitat del FASN i obre la porta a tractaments del càncer més precisos i personalitzats per millorar els resultats dels pacients oncològics.

Article de referència: Menendez, J.A., Cuyàs, E., Encinar, J.A., Vander Steen, T., Verdura, S., Llop-Hernández, À., López, J., Serrano-Hervás, E., Osuna, S., Martin-Castillo, B. and Lupu, R. (2024), Fatty acid synthase (FASN) signalome: A molecular guide for precision oncology. Mol Oncol. https://doi.org/10.1002/1878-0261.13582