El passat dimecres 2 de juny, la Sra. Rebecca Martínez va fer la lectura de la seva tesi doctoral titulada: “Effect of sodium channel SNVs associated to arrhythmogenic diseases. Modulatory role of the genetic background” del programa de doctorat en Biologia Molecular, Biomedicina i Salut de la Universitat de Girona, dirigit per les doctores Fabiana Scornik Gerzenstein i Elisabet Selga Coma. 

Resum de la tesi doctoral

Els canals iònics formen porus que fan possible el flux d’ions a través de la membrana cel·lular, i això permet a les cèl·lules generar el potencial de repòs i el potencial d’acció. Aquesta activitat elèctrica és indispensable per la comunicació entre neurones del cervell, que és essencial per pensar i per la formació de la memòria. Al cor, dona lloc a la contracció sincronitzada que permet el flux de la sang per tot el cos. Mutacions o variants localitzades en els canals iònics poden causar defectes en l’activitat elèctrica cel·lular, donant lloc a malalties aritmogèniques també conegudes com canalopaties.

Les anàlisis genètiques han sigut una eina útil per a identificar aquestes mutacions com la causa de diferents malalties aritmogèniques, com l’epilèpsia al cervell, i la Síndrome de Brugada (BrS) al cor. Malgrat això, no tots els membres d’una família que tenen una mutació presenten la mateixa simptomatologia. Això es coneix com a penetrància incompleta.

En aquesta Tesi, proposem que l’efecte de variants a canals de sodi associades a malalties aritmogèniques hereditàries es troba modulat pel background genètic específic del pacient, que inclou els gens que poden interactuar amb el gen d’interès, i potencialment influir en la simptomatologia específica de cada pacient. Per explorar aquesta hipòtesi, vam estudiar dues variants associades a malalties aritmogèniques hereditàries que mostraven penetrancia incompleta.

La primera variant va ser identificada en un nen de 8 anys que presentava problemes cardíacs i neuronals. Vam trobar que la variant causava una pèrdua de funció tant del canal de sodi cardíac com del neuronal. Aquest defecte en l’activitat del canal de sodi podria estar agreujant un quadre clínic ja compromès degut a dues variants localitzades en un altre gen. El pacient va heretar aquestes variants, que afecten la funció cel·lular general, una de cadascun dels seus progenitors, els quals son asimptomàtics.

En segon lloc, vam estudiar una variant identificada en varis membres d’una família, que havia sigut prèviament descrita en un pacient de BrS no relacionat. Vam reprogramar cèl·lules de biòpsies de pell de quatre membres de la família per obtenir cardiomiòcits derivats de cèl·lules induïdes pluripotents específiques de pacient (iPS-CM), un valuós model cel·lular. Aquest model conté el background genètic propi de cada pacient, i expressa proteïnes especifiques dels cardiomiòcits. La informació clínica mostrava diferències entre els tres membres de la família que porten la variant. La mare és asimptomàtica a dia d’avui. L’electrocardiograma (ECG) d’un dels seus fills mostrava característiques de BrS, mentre que ECG de l’altre era normal. Les propietats de la corrent de sodi dels iPS-CM derivats dels dos nens estaven alterades, mentre que les propietats dels de la mare eren iguals que les del pare, que no porta la variant.

Per determinar si el background genètic modula l’efecte de la mutació estudiada, vam avaluar la presència d’altres variants en aquests pacients. Com era d’esperar, vam trobar que el background genètic de la mare podia explicar la seva falta de simptomatologia.

En global, els resultats d’aquesta Tesi recolzen que la penetrància incompleta està regulada per variants específiques de cada pacient. Així doncs, la patogenicitat d’una variant hauria de ser avaluada tenint en compte la presència d’altres canvis genètics que puguin modular el seu efecte.