Un equip d’investigadors, liderat pel Dr. Javier A. Menendez i la Dra. Elisabet Cuyàs del programa ProCURE de l’Institut Català d’Oncologia (ICO) Girona i del grup de Metabolisme i Càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI), ha identificat una estratègia que permet predir i millorar l’eficàcia de les anomenades teràpies “un-dos”. Aquestes noves teràpies combinen fàrmacs per induir senescència en les cèl·lules tumorals i, posteriorment, eliminar-les de manera selectiva.
El descobriment, publicat a la revista científica Cell Death Discovery, del grup Nature, suposa un avenç significatiu en l’oncologia de precisió, ja que podria permetre dissenyar tractaments més personalitzats i efectius, optimitzant l’ús de fàrmacs ja existents. L’estudi ha estat dut a terme per un equip multidisciplinari de científics de l’ICO Girona - IDIBGI, en col·laboració amb altres centres d’investigació nacionals i internacionals.
L'estratègia “un-dos” aprofita els talons d’Aquil·les de les cèl·lules tumorals senescents
Les teràpies “un-dos”, anomenades així per la seva analogia amb la combinació de cops més comuna en la boxa, han sorgit en els últims anys com un enfocament prometedor per millorar l’eficàcia i disminuir la toxicitat dels tractaments combinats contra el càncer. Aquest concepte, proposat originalment pel Dr. René Bernards (Institut Nacional del Càncer dels Països Baixos), es basa en una combinació seqüencial de fàrmacs. Primer, s’administren agents que indueixen la senescència cel·lular –un estat en què les cèl·lules tumorals deixen de dividir-se però no moren (el primer cop de puny)– i, en una segona fase, s’administren senolítics, compostos o fàrmacs dissenyats per eliminar selectivament aquestes cèl·lules “mig noquejades” o “zombis” (el segon cop de puny).
Aquest enfocament ha demostrat un gran potencial per combatre la resistència al tractament –un problema recurrent en oncologia– en models preclínics. En molts tipus de càncer, les cèl·lules tumorals que sobreviuen a la quimioteràpia o a la radioteràpia poden entrar en un estat de senescència i, amb el temps, reactivar-se, contribuint així a la progressió tumoral i a l’aparició de metàstasis. La combinació seqüencial d’un agent senogènic amb un fàrmac senolític busca evitar aquest problema, eliminant les cèl·lules abans que puguin recuperar la seva capacitat proliferativa. A més, com que els fàrmacs del primer i segon “cop de puny” s’administren per separat, es minimitza la possibilitat d’efectes tòxics que habitualment limiten l’ús de teràpies combinades simultàniament.
Un dels principals desafiaments en el desenvolupament d’aquestes estratègies “un-dos” ha estat la manca d’eines per predir quins tumors respondran millor a aquest enfocament. Fins ara, no existia un mètode capaç de determinar la sensibilitat de les cèl·lules tumorals senescents als agents senolítics, fet que dificultava la seva aplicació clínica.
El paper del “pre-condicionament mitocondrial” en la resposta als senolítics
Aquest nou estudi, publicat a Cell Death Discovery, ha demostrat que la clau per predir l’eficàcia dels senolítics (el segon cop de puny) rau en el denominat “pre-condicionament mitocondrial” –és a dir, en l’estat de preparació de les mitocòndries de les cèl·lules tumorals per iniciar el procés d’apoptosi o mort cel·lular programada.
Els investigadors van utilitzar una tècnica anomenada BH3 profiling, un mètode que permet avaluar l’estat de les mitocòndries en funció de la seva proximitat al llindar de mort cel·lular. En analitzar diferents tipus de cèl·lules tumorals induïdes a senescència mitjançant diversos agents terapèutics, l’equip va descobrir que no totes les cèl·lules senescents presenten la mateixa predisposició a l’apoptosi (mort cel·lular).
“Fins ara es pensava que les cèl·lules tumorals senescents eren universalment vulnerables als agents senolítics perquè eren capaces de sobreviure molt a prop del seu llindar de mort cel·lular, però els nostres resultats mostren que, al contrari, s’allunyen d’aquest activant mecanismes específics de resistència”, explica Javier A. Menéndez, un dels autors principals de l’estudi. “La clau està en un membre de la família BCL-2, concretament la proteïna BCL-xL, que actua com a factor protector comú en moltes, si no en totes, les varietats de cèl·lules senescents, per resistir aquesta mort cel·lular”.
Els investigadors van demostrar que, independentment de l’agent terapèutic utilitzat per induir senescència, del tipus tumoral i de les característiques genètiques del tumor, les cèl·lules senescents compartien una dependència comuna en BCL-xL per evitar la seva mort. Això suggereix que els inhibidors específics d’aquesta proteïna antiapoptòtica, com el fàrmac experimental A1331852, podrien utilitzar-se com una estratègia senolítica eficaç en múltiples tipus de càncer.
Un nou horitzó per a teràpies més precises i efectives
Aquest descobriment podria redefinir la manera com es dissenyen les estratègies “un-dos” contra el càncer, ja que permet identificar prèviament quins tumors i quins pacients es podrien beneficiar més d’una estratègia senogènic-senolítica.
“Els nostres resultats suggereixen que el perfil mitocondrial d’una cèl·lula tumoral podria tenir-se en compte per seleccionar el millor tractament”, assenyala Elisabet Cuyàs, co-investigadora principal de l’estudi. “Això ajudaria a optimitzar la combinació de fàrmacs i a reduir els efectes secundaris, evitant administrar certs senolítics a pacients que no se’n beneficiarien”.
A més del seu impacte en oncologia, l’estudi obre noves possibilitats en altres camps de la biomedicina. Les cèl·lules senescents estan implicades en nombroses malalties relacionades amb l’envelliment, com la fibrosi pulmonar, l’artritis i les malalties cardiovasculars. El desenvolupament de senolítics més específics podria tenir aplicacions més enllà del càncer, en el tractament de malalties associades a l’acumulació de cèl·lules senescents en teixits danyats.
Els investigadors destaquen que, tot i que l’estudi s’ha realitzat en models cel·lulars i preclínics, aquests resultats proporcionen una base sòlida per al desenvolupament d’assaigs clínics en pacients. En particular, suggereixen que els inhibidors de BCL-xL podrien provar-se en combinació amb teràpies senogèniques ja aprovades, com el palbociclib, l’olaparib o la doxorrubicina, per millorar-ne l’eficàcia.
Propers passos: cap a assaigs clínics personalitzats
l següent pas serà validar aquests descobriments en estudis clínics que analitzin l'efectivitat de la combinació de teràpies senogèniques amb inhibidors de BCL-xL en diferents tipus de càncer.
"Esperem que en els pròxims anys puguem dissenyar tractaments més personalitzats, en els quals es realitzaran perfils mitocondrials abans d'administrar un senolític", conclouen Àngela Llop, la Dra. Sara Verdura i Júlia López, co-primeres signants del treball. "Això no només milloraria l'eficàcia de les teràpies, sinó que també reduiria els efectes secundaris evitant la combinació simultània de fàrmacs innecessaris en pacients que no en podrien obtenir un benefici clínic". L'estudi suposa un avenç clau per predir l'eficàcia de les teràpies "un-dos" en oncologia i reforça la importància de comprendre la biologia molecular de l'envelliment cel·lular per desenvolupar noves estratègies terapèutiques. En identificar BCL-xL com una diana universal en cèl·lules tumorals senescents, els investigadors han fet un pas més cap a una oncologia de precisió, en què cada tractament es pot dissenyar en funció del perfil mitocondrial de cada tumor.
Article de referència: López, J., Llop-Hernández, À., Verdura, S. et al. Mitochondrial priming and response to BH3 mimetics in “one-two punch” senogenic-senolytic strategies. Cell Death Discov. 11, 91 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02379-y
