Un equip d’investigadors del programa ProCURE de l’Institut Català d’Oncologia (ICO) Girona-Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI), en col·laboració amb la Clínica Mayo dels Estats Units, ha identificat un nou enfocament terapèutic per tractar el càncer de pàncrees, una de les malalties més letals i resistents als tractaments actuals. Els resultats, publicats a la revista Neoplasia, mostren que la combinació d’inhibidors de l’enzim FASN i fàrmacs BH3 mimètics podria superar la resistència d’aquest tumor a l’apoptosi, un procés també conegut com a “suïcidi cel·lular”, clau per eliminar les cèl·lules danyades o malaltes.
El descobriment clau de la recerca és que la inhibició de la sintasa d’àcids grassos (FASN), essencial per a la producció de greix a les cèl·lules tumorals, debilita la seva capacitat de supervivència en entorns hostils. “En bloquejar FASN, empenyem les cèl·lules canceroses al límit de la mort, fet que les fa extremadament vulnerables als BH3 mimètics, un tipus de fàrmac dissenyat per activar l’apoptosi”, explica Javier A. Menéndez, codirector de l’estudi a l’ICO-Girona i líder del grup de recerca de Metabolisme i Càncer de l’IDIBGI. “Aquesta combinació terapèutica pot superar la barrera de resistència que fins ara ha limitat l’eficàcia de molts tractaments contra el càncer de pàncrees”, afegeix Ruth Lupu, codirectora de l’estudi des de la Clínica Mayo de Rochester (EUA).
Un enfocament metabòlic per derrotar el càncer de pàncrees
Les cèl·lules de càncer de pàncrees activen FASN com a mecanisme de supervivència en un ambient pobre en oxigen i nutrients, propi d’aquest tumor, que està envoltat d’un gran i compacte teixit estromal. Tot i que existeixen inhibidors clínics de FASN com el denifanstat (TVB-2640), la seva eficàcia en assaigs clínics ha estat limitada quan s’utilitzen sols. No obstant això, aquest estudi demostra que, en combinar la inhibició de FASN amb BH3 mimètics, es desencadena un “efecte dòmino” que inclina la balança a favor de la mort cel·lular.
“La clau és l’equilibri entre proteïnes pro-mort i anti-mort”, assenyalen des de l’IDIBGI les investigadores Elisabet Cuyàs i Sara Verdura. “Les cèl·lules canceroses produeixen grans quantitats de proteïnes anti-mort per resistir els tractaments, però amb aquesta estratègia les forcem a un punt crític amb una enorme quantitat de proteïnes pro-mort, on els BH3 mimètics poden actuar amb màxima eficàcia.”
Ciència computacional i validació experimental
L’estudi també ha emprat eines computacionals avançades per analitzar la interacció dels inhibidors de FASN amb la seva diana terapèutica. Mitjançant models estructurals generats per AlphaFold2 i simulacions d’acoblament molecular (docking), els investigadors liderats per Sílvia Osuna des de l’Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la Universitat de Girona van predir que el bloqueig de FASN podria induir una acumulació de NADPH. Els investigadors van confirmar que aquesta acumulació és el senyal d’estrès metabòlic que fa que les cèl·lules tumorals adquireixin una major susceptibilitat als BH3 mimètics.
Els assajos in vitro en cèl·lules tumorals i in vivo amb models animals van confirmar que la inhibició de la síntesi d’àcids grassos altera l’equilibri entre les proteïnes favorables i contràries a l’apoptosi. Com a resultat, es va observar un augment de la sensibilitat de les cèl·lules canceroses a fàrmacs com el navitoclax (ABT-263) i el venetoclax (ABT-199), aprovats per a certs càncers de la sang i que actualment es troben en desenvolupament per al seu ús en tumors sòlids.
Cap a nous assaigs clínics L’equip investigador també va provar aquesta combinació en assaigs preclínics amb models animals derivats de pacients i representatius dels diferents subtipus moleculars de càncer de pàncrees, observant una reducció significativa del creixement tumoral. “Aquest avenç obre la porta a futurs assaigs clínics que avaluïn l’impacte d’aquesta nova teràpia combinada en el tractament de pacients amb aquesta malaltia devastadora”, conclouen els autors de l’estudi.
Article de referència: Steen TV, Espinoza I, Duran C, Casadevall G, Serrano-Hervás E, Cuyàs E, Verdura S, Kemble G, Kaufmann SH, McWilliams R, Osuna S, Billadeau DD, Menendez JA, Lupu R. Fatty acid synthase (FASN) inhibition cooperates with BH3 mimetic drugs to overcome resistance to mitochondrial apoptosis in pancreatic cancer. Neoplasia. 2025 Feb 24;62:101143. doi: 10.1016/j.neo.2025.101143. Epub ahead of print. PMID: 39999714.
