Aquest dilluns dia 30/09/2024 a les 11:00h el Sr. Bernardo Queralt ha fet la lectura de la seva tesi doctoral titulada: “Fenotipado de las mutaciones NRAS en cáncer colorrectal: caracterización clínico-molecular y búsqueda de nuevas terapias” dirigida pel Dr. Joan Brunet i el Dr. Javier Menéndez.
RESUM
La mutació del gen KRAS és el biomarcador millor caracteritzat per predir la manca de resposta del càncer colorectal metastàtic (CCRm) a les teràpies dirigides contra EGFR cetuximab i panitumumab. No obstant això, es desconeix en gran mesura com les mutacions al gen NRAS, minoritàries (3-5%) en comparació a les més comunes a KRAS (30-40%), contribueixen a l'origen, progressió i resposta al tractament del CCRm. La hipòtesi del nostre estudi va ser que la caracterització dels fenotips cel·lulars específicament activats per mutacions en el gen NRAS i causalment implicats en la resistència a cetuximab, així com l'estudi del valor pronòstic i predictiu de l'estat mutacional KRAS versus RAS a la pràctica clínica habitual de pacients amb CCRm, podrien revelar noves estratègies clínico-moleculars més efectives en el
maneig terapèutic del subgrup de pacients CCRm amb NRAS mutat.
En primer lloc, utilitzant models cel·lulars creats mitjançant edició gènica amb l'eina CRISPR-Cas9 per albergar una mutació puntual mono-al·lèlica al gen NRAS (Q61K), es van caracteritzar els mecanismes moleculars emprats per NRAS mutant per eludir l'acció terapèutica de l'agent anti-EGFR cetuximab in vitro. En segon lloc, basats en els mecanismes d'escapament descoberts, es van desenvolupar i validar preclínicament noves combinacions terapèutiques capaces de (re)sensibilitzar les cèl·lules de CCRm NRAS mutants a l'acció antiproliferativa i proapoptòtica del cetuximab. En tercer lloc, es va dur a terme una revisió retrospectiva dels registres clínics de més de 200 pacients consecutius amb CCRm genotipats per a mutacions en KRAS i NRAS per avaluar l'impacte dels diferents abordatges terapèutics del CCRm a la pràctica clínica habitual (real-world data).
Els nostres estudis han revelat que la hiperactivació constitutiva de la via MEK/ERK i la desregulació de l'eix de senyalització de les efrines i els receptors Eph són dos nous mecanismes moleculars implicats en el manteniment del fenotip refractari al cetuximab de les cèl·lules CCRm NRAS mutants. La combinació simultània de cetuximab amb inhibidors farmacològics de MEK1/2 (trametinib, selumetinib, pimasertib, binimetinib) provoca una interacció letal sintètica que multiplica sinèrgicament l'activitat antiproliferativa i proapoptòtica dels fàrmacs utilitzats per separat. El tractament amb l'efrina recombinant eA1-Fc, que és capaç de restaurar la funció supressora de tumors del receptor ephA2, resensibilitza les cèl·lules NRAS mutants a l'activitat antiproliferativa del cetuximab. La situació funcional prèvia al tractament definida per l'escala ECOG, el tractament local de la malaltia metastàtica i presentar un grau histològic alt, varen ser factors independents significativament associats amb la supervivència dels pacients amb CCRm.
El nostre estudi proporciona evidències moleculars de la utilització de les vies MEK/ERK i eph/efrina com a noves dianes moleculars per a la seva avaluació clínica com a estratègies de precisió en el maneig terapèutic dels pacients amb CCRm
NRAS mutat. L'obtenció de dades clinico-moleculars al món real pot orientar la pràctica clínica de manera complementària al genotipat de les mutacions KRAS i NRAS i afavorir l'ús racional de teràpies en pacients amb CCRm.
