Un estudi que acaba de ser publicat a la revista "Cell Death Discovery", del grup Nature, descriu per primera vegada el paper clau de la sintasa d’àcids grassos (FASN) en la capacitat del sistema immunitari per destruir tumors. La investigació, co-dirigida pel Dr. Javier A. Menéndez i la Dra. Elisabet Cuyàs, del Programa ProCURE de l’Institut Català d’Oncologia a Girona (ICO-Girona)-Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI), demostra que la interrupció del funcionament d’aquesta "fàbrica de producció de greix" disminueix molt significativament la capacitat de les cèl·lules tumorals per defensar-se del sistema immunitari del nostre organisme. La inhibició de FASN podria començar a explorar-se com una nova forma d’immunoteràpia en el càncer de mama.
FASN: un "escut" per a les cèl·lules canceroses
Per impulsar el seu ràpid creixement, les cèl·lules canceroses solen dependre d’un procés conegut com a "lipogènesi endògena", en el qual són capaces de fabricar els seus propis àcids grassos. L’enzim FASN té un paper crucial en aquest procés, ajudant els tumors a sobreviure, estendre’s a altres òrgans i resistir els tractaments. Fins ara, no es coneixia bé la contribució de FASN a la protecció dels tumors davant el sistema immunitari. Aquesta nova investigació suggereix que FASN no és només un proveïdor de combustible per al creixement del càncer, sinó que també actua com un "escut de defensa que permet als tumors eludir els atacs de les cèl·lules immunitàries, en particular dels limfòcits T", apunten els investigadors.
La inhibició de FASN millora la resposta immunitària
Anàlisis bioinformàtics realitzats en col·laboració amb el grup del Dr. Miguel Ángel Pujana del Programa ProCURE de l’ICO-L’Hospitalet van posar de manifest una major presència de FASN en tumors de pacients anomenats "freds", és a dir, mancats d’activitat immune contra les cèl·lules canceroses. Per demostrar la relació causal entre FASN i la tolerància al sistema immunitari, els investigadors van crear cèl·lules canceroses que mancaven del gen FASN utilitzant tècniques avançades com les "tisores genètiques" CRISPR/Cas9. Van descobrir que, sense FASN, aquestes cèl·lules tumorals eren molt més vulnerables a l’atac de les cèl·lules T, els combatents naturals del càncer en el nostre organisme. En les proves, que van ser modelades matemàticament pel Prof. ICREA Tomás Alarcón i el Dr. Josep Sardanyés, del Centre de Recerca Matemàtica (CRM), les cèl·lules canceroses amb un nivell baix de FASN van ser destruïdes molt més ràpidament i per un nombre menor de cèl·lules immunitàries. Aquests resultats demostren que una funció fins ara desconeguda de FASN és protegir les cèl·lules canceroses del "petó de la mort", el mecanisme tòxic que es desencadena quan un limfòcit T entra en contacte amb una cèl·lula tumoral, subratlla el Dr. Menéndez.
Per què és important per al tractament del càncer?
Les actuals immunoteràpies contra el càncer, com els fàrmacs dirigits als punts de control immunitari PD-1 i PD-L1, ajuden el sistema immunitari a reconèixer i atacar les cèl·lules canceroses. Molts tipus de càncer, com el càncer de mama, no responen inicialment o desenvolupen resistència a aquests tractaments ràpidament. La Dra. Cuyàs assenyala que "el bloqueig de la fàbrica de greix FASN és suficient perquè cèl·lules de càncer de mama altament resistents a la immunoteràpia es facin sensibles als atacs tòxics dels limfòcits T". Això donaria suport al valor d’inhibir FASN com una nova forma de potenciar l’eficàcia de la immunoteràpia en el càncer de mama.
Un possible futur terapèutic: Combinació d’inhibidors de FASN amb immunoteràpia
Com defensa FASN les cèl·lules tumorals dels limfòcits T? Com explotar el paper de FASN com una nova forma d’immunoteràpia? Els investigadors van descobrir en primer lloc que FASN influeix en la manera en què les cèl·lules canceroses gestionen la seva energia, en particular a les seves mitocòndries (les centrals energètiques de la cèl·lula). Quan es va eliminar el FASN, la funció de les mitocòndries es va deteriorar, cosa que va donar lloc a cèl·lules canceroses més febles i més propenses a morir sota l’atac immunitari.
FASN també ajuda les cèl·lules canceroses a controlar la PD-L1, una proteïna que protegeix els tumors del sistema immunitari. La PD-L1 se situa a la superfície de les cèl·lules canceroses i ordena a les cèl·lules T que es retirin, permetent que el càncer creixi sense control. L’estudi va demostrar que, sense FASN, les cèl·lules canceroses no podien mantenir PD-L1 a la seva superfície. "FASN produeix una «balisa de senyalització» que s’uneix a la proteïna PD-L1 per protegir-la i guiar-la en el seu viatge des de l’interior de la cèl·lula tumoral fins a la seva superfície". Això "podria obrir les portes a noves formes d’immunoteràpia combinant anticossos anti-PD-1/PD-L1 amb inhibidors de FASN, els quals impedirien el reciclatge de la proteïna PD-L1 des de l’interior cel·lular", apunten els investigadors.
I ara què?
Aquest estudi revela que FASN, un enzim responsable de la producció de greix a les cèl·lules canceroses, també exerceix un paper important a l’hora d’ajudar els tumors a eludir el sistema immunitari. El bloqueig de FASN podria fer que les cèl·lules canceroses fossin més vulnerables a les defenses naturals de l’organisme, augmentant l’eficàcia de les immunoteràpies. Aquest descobriment és prometedor per al desenvolupament de nous tractaments contra el càncer i la millora dels resultats dels pacients que lluiten contra càncers resistents a la immunoteràpia.
Punts clau
Article de referència: Cuyàs, E., Pedarra, S., Verdura, S. et al. Fatty acid synthase (FASN) is a tumor-cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting T-cell immunity. Cell Death Discov. 10, 417 (2024). https://doi.org/10.1038/s41420-024-02184-z