Un equipo de investigadores, liderado por el Dr. Javier A. Menendez y la Dra. Elisabet Cuyàs del programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología (ICO) Girona y el Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI), ha identificado una estrategia que permite predecir y mejorar la eficacia de las llamadas terapias “uno-dos”. Estas nuevas terapias combinan fármacos para inducir senescencia en las células tumorales y posteriormente eliminarlas de forma selectiva.
El hallazgo, publicado en la revista científica Cell Death Discovery, del grupo Nature, supone un avance significativo en la oncología de precisión, ya que podría permitir diseñar tratamientos más personalizados y efectivos, optimizando el uso de fármacos ya existentes. El estudio ha sido llevado a cabo por un equipo multidisciplinario de científicos del ICO Girona - IDIBGI, en colaboración con otros centros de investigación nacionales e internacionales.
La estrategia “uno-dos” aprovecha los talones de Aquiles de las células tumorales senescentes
Las terapias “uno-dos”, denominadas así por el símil con la combinación de golpes más común en el boxeo, han surgido en los últimos años como un enfoque prometedor para mejorar la eficacia y disminuir la toxicidad de los tratamientos combinados contra el cáncer. Este concepto, propuesto originalmente por el Dr. René Bernards (Instituto Nacional del Cáncer de los Países Bajos), se basa en una combinación secuencial de fármacos. En primer lugar, se administran agentes que inducen senescencia celular –un estado en el que las células tumorales dejan de dividirse pero no mueren (el primer puñetazo)- y, en una segunda fase, se administran senolíticos, compuestos o fármacos diseñados para eliminar selectivamente estas células “medio noqueadas” o “zombis” (el segundo puñetazo).
Este enfoque ha demostrado su gran potencial para combatir la resistencia al tratamiento –un problema recurrente en la oncología– en modelos preclínicos. En muchos tipos de cáncer, las células tumorales que sobreviven a la quimioterapia o a la radioterapia pueden entrar en un estado de senescencia y, con el tiempo, reactivarse, lo que contribuye a la progresión tumoral y a la aparición de metástasis. La combinación secuencial de un agente senogénico con un fármaco senolítico busca evitar este problema, eliminando las células antes de que puedan recuperar su capacidad proliferativa. Además, como los fármacos del primer y segundo “puñetazo” se administran por separado, se minimiza la posibilidad de que aparezcan toxicidades que habitualmente limitan el uso de terapias combinadas simultáneamente.
Uno de los principales desafíos en el desarrollo de estas estrategias “uno-dos” ha sido la falta de herramientas para predecir qué tumores responderán mejor a este enfoque. Hasta ahora, no existía un método capaz de determinar la sensibilidad de las células tumorales senescentes a los agentes senolíticos, lo que dificultaba su aplicación clínica.
El papel del “pre-acondicionamiento mitocondrial” en la respuesta a los senolíticos
Este nuevo estudio, publicado en Cell Death Discovery, ha demostrado que la clave para predecir la eficacia de los senolíticos (el segundo puñetazo) radica en el denominado “pre-acondicionamiento mitocondrial” –es decir, en el estado de preparación de las mitocondrias de las células tumorales para iniciar el proceso de apoptosis o muerte celular programada.
Los investigadores utilizaron una técnica llamada “BH3 profiling”, un método que permite evaluar el estado de las mitocondrias en función de su proximidad al umbral de muerte celular. Al analizar distintos tipos de células tumorales inducidas a senescencia mediante distintos agentes terapéuticos, el equipo descubrió que no todas las células senescentes presentan la misma predisposición a la apoptosis (muerte celular).
“Se pensaba que las células tumorales senescentes eran universalmente vulnerables a los agentes senolíticos porque eran capaces de sobrevivir muy cerca de su umbral de muerte celular, pero nuestros resultados muestran que, por el contrario, se alejan de este al activar mecanismos específicos de resistencia”, explica Javier A. Menendez, uno de los autores principales del estudio. “La clave está en un miembro de la familia BCL-2, concretamente la proteína BCL-xL, que actúa como un factor protector común en muchas, si no en todas, las variedades de células senescentes, para resistir a esta muerte celular”. Los investigadores demostraron que, independientemente del agente terapéutico utilizado para inducir senescencia, del tipo tumoral y de las características genéticas del tumor, las células senescentes compartían una dependencia común en BCL-xL para evitar su muerte. Esto sugiere que los inhibidores específicos de esta proteína anti-apoptótica, como el fármaco experimental A1331852, podrían utilizarse como una estrategia senolítica eficaz en múltiples tipos de cáncer.
Un nuevo horizonte para terapias más precisas y efectivas
Este hallazgo podría redefinir la manera en que se diseñan las estrategias “uno-dos” contra el cáncer, ya que permite identificar de antemano qué tumores y qué pacientes se podrían beneficiar más de una estrategia senogénico-senolítico.
“Nuestros resultados sugieren que el perfil mitocondrial de una célula tumoral podría tenerse en cuenta para seleccionar el mejor tratamiento”, señala Elisabet Cuyás, co-investigadora principal del estudio. “Esto ayudaría a optimizar la combinación de fármacos y a reducir los efectos secundarios, evitando administrar ciertos senolíticos a pacientes que no se beneficiarían de ellos”.
Además de su impacto en la oncología, el estudio abre nuevas posibilidades en otros campos de la biomedicina. Las células senescentes están implicadas en numerosas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la fibrosis pulmonar, la artritis y las enfermedades cardiovasculares. El desarrollo de senolíticos más específicos podría tener aplicaciones más allá del cáncer, en el tratamiento de enfermedades asociadas a la acumulación de células senescentes en tejidos dañados.
Los investigadores destacan que, si bien el estudio se realizó en modelos celulares y preclínicos, estos hallazgos proporcionan una base sólida para el desarrollo de ensayos clínicos en pacientes. En particular, sugieren que los inhibidores de BCL-xL podrían probarse en combinación con terapias senogénicas ya aprobadas, como el palbociclib, el olaparib o la doxorubicina, para mejorar su eficacia.
Próximos pasos: hacia ensayos clínicos personalizados
El siguiente paso será validar estos hallazgos en estudios clínicos que analicen la efectividad de la combinación de terapias senogénicas con inhibidores de BCL-xL en distintos tipos de cáncer.
“Esperamos que en los próximos años podamos diseñar tratamientos más personalizados, para los que realizarán perfiles mitocondriales antes de administrar un senolítico”, concluyen Àngela Llop, la Dra. Sara Verdura y Júlia López, co-primeras firmantes del trabajo. “Esto no solo mejoraría la eficacia de las terapias, sino que también reduciría los efectos secundarios al evitar la combinación simultánea de fármacos innecesarios en pacientes que no obtendrían un beneficio clínico”. El estudio supone un avance clave para predecir la eficacia de las terapias “uno-dos” en oncología y refuerza la importancia de comprender la biología molecular del envejecimiento celular para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Al identificar BCL-xL como una diana universal en células tumorales senescentes, los investigadores han dado un paso más hacia una oncología de precisión, donde cada tratamiento puede diseñarse en función del perfil mitocondrial de cada tumor.
Artículo de referencia: López, J., Llop-Hernández, À., Verdura, S. et al. Mitochondrial priming and response to BH3 mimetics in “one-two punch” senogenic-senolytic strategies. Cell Death Discov. 11, 91 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02379-y
