Un equipo de investigadores del programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología (ICO) Girona-Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI), en colaboración con la Clínica Mayo de Estados Unidos, ha identificado un nuevo enfoque terapéutico para tratar el cáncer de páncreas, una de las enfermedades más letales y resistentes a los tratamientos actuales. Los resultados, publicados en la revista Neoplasia, muestran que la combinación de inhibidores de la enzima FASN y fármacos BH3 miméticos podría superar la resistencia de este tumor a la apoptosis, un proceso también conocido como “suicidio celular”, clave para eliminar las células dañadas o enfermas.
El hallazgo clave de la investigación es que la inhibición de la sintasa de ácidos grasos (FASN), esencial para la producción de grasa en las células tumorales, debilita su capacidad de supervivencia en entornos hostiles. “Al bloquear FASN, empujamos a las células cancerosas al borde de la muerte, lo que las hace extremadamente vulnerables a los BH3 miméticos, un tipo de fármaco diseñado para activar la apoptosis”, explica Javier A. Menéndez, codirector del estudio en el ICO-Girona y líder del grupo de investigación de Metabolismo y Cáncer del IDIBGI. “Esta combinación terapéutica puede superar la barrera de resistencia que hasta ahora ha limitado la eficacia de muchos tratamientos contra el cáncer de páncreas”, añade Ruth Lupu, codirectora del estudio desde la Clínica Mayo de Rochester (EE.UU.).
Un enfoque metabólico para derrotar al cáncer de páncreas
Las células de cáncer de páncreas activan FASN como un mecanismo de supervivencia en un ambiente pobre en oxígeno y nutrientes, propio de este tumor, que está rodeado de un enorme y compacto tejido estromal. Aunque existen inhibidores clínicos de FASN como el denifanstat (TVB-2640), su eficacia en ensayos clínicos ha sido limitada cuando se utilizan solos. Sin embargo, este estudio demuestra que, al combinar la inhibición de FASN con BH3 miméticos, se desata un “efecto dominó” que inclina la balanza a favor de la muerte celular.
“La clave está en el equilibrio entre proteínas pro-muerte y anti-muerte”, señalan desde el IDIBGI las investigadoras Elisabet Cuyàs y Sara Verdura. “Las células cancerosas producen grandes cantidades de proteínas anti-muerte para resistir los tratamientos, pero con esta estrategia las forzamos a un punto crítico con una enorme cantidad de proteínas pro-muerte donde los BH3 miméticos pueden actuar con máxima eficacia”.
Ciencia computacional y validación experimental
El estudio también empleó herramientas computacionales avanzadas para analizar la interacción de los inhibidores de FASN con su diana terapéutica. Mediante modelos estructurales generados por AlphaFold2 y simulaciones de acoplamiento molecular (docking), los investigadores liderados por Sílvia Osuna desde el Institut de Química Computacional i Catàlisi (IQCC) de la Universitat de Girona predijeron que el bloqueo de FASN podría inducir una acumulación de NADPH. Los investigadores confirmaron que dicha acumulación es la señal de estrés metabólico que hace adquirir a las células tumorales una mayor susceptibilidad a los BH3 miméticos.
Los ensayos in vitro en células tumorales e in vivo con modelos animales confirmaron que la inhibición de la síntesis de ácidos grasos altera el equilibrio entre las proteínas favorables y contrarias a la apoptosis. Como resultado, se observó un aumento de la sensibilidad de las células cancerosas a fármacos como navitoclax (ABT-263) y venetoclax (ABT-199), aprobados para ciertos cánceres de la sangre y que actualmente se encuentran en desarrollo para su empleo en tumores sólidos.
Hacia nuevos ensayos clínicos El equipo investigador también probó esta combinación en ensayos preclínicos con modelos animales derivados de pacientes y representativos de los distintos subtipos moleculares de cáncer de páncreas, observando una reducción significativa del crecimiento tumoral. “Este avance abre la puerta a futuros ensayos clínicos que evalúen el impacto de esta nueva terapia combinada en el tratamiento de pacientes con esta enfermedad devastadora”, concluyen los autores del estudio.
Artículo de referencia: Steen TV, Espinoza I, Duran C, Casadevall G, Serrano-Hervás E, Cuyàs E, Verdura S, Kemble G, Kaufmann SH, McWilliams R, Osuna S, Billadeau DD, Menendez JA, Lupu R. Fatty acid synthase (FASN) inhibition cooperates with BH3 mimetic drugs to overcome resistance to mitochondrial apoptosis in pancreatic cancer. Neoplasia. 2025 Feb 24;62:101143. doi: 10.1016/j.neo.2025.101143. Epub ahead of print. PMID: 39999714.
