Este lunes día 30/09/2024 a las 11:00h el Sr. Bernardo Queralt ha realizado la lectura de su tesis doctoral titulada: “Fenotipado de las mutaciones NRAS en cáncer colorrectal: caracterización clínico-molecular y búsqueda de nuevas terapias” dirigida por el Dr. Joan Brunet y el Dr. Javier Menéndez.
RESUMEN
La mutación del gen KRAS es el biomarcador mejor caracterizado para predecir la falta de respuesta del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) a las terapias dirigidas contra EGFR cetuximab y panitumumab. Sin embargo, se desconoce en gran medida cómo las mutaciones en el gen NRAS, minoritarias (3-5%) en comparación a las más comunes en KRAS (30-40%), contribuyen al origen, progresión y respuesta al tratamiento del CCRm. Nuestro estudio hipotetizó que la caracterización de los fenotipos celulares específicamente activados por mutaciones en el gen NRAS y causalmente implicados en la resistencia a cetuximab, así como el estudio del valor pronóstico y predictivo del estado mutacional KRAS versus RAS en la práctica clínica habitual de pacientes con CCRm, podrían revelar nuevas estrategias clínico- moleculares más efectivas en el manejo terapéutico del subgrupo de pacientes CCRm con NRAS mutado.
En primer lugar, utilizando modelos celulares creados mediante edición génica con la herramienta CRISPR-Cas9 para albergar una mutación puntual mono-alélica en el gen NRAS (Q61K), caracterizamos los mecanismos moleculares empleados por NRAS mutante para eludir la acción terapéutica del agente anti-EGFR cetuximab in vitro. En segundo lugar, basados en los mecanismos de escape descubiertos, desarrollamos y validamos pre-clínicamente nuevas combinaciones terapéuticas capaces de (re)sensibilizar las células de CCRm NRAS mutantes a la acción anti-proliferativa y pro-apoptótica del cetuximab. En tercer lugar, llevamos a cabo una revisión retrospectiva de los registros clínicos de más de 200 pacientes consecutivos con CCRm genotipados para mutaciones en KRAS y NRAS para evaluar el impacto de los diferentes abordajes terapéuticos del CCRm en la práctica clínica habitual (real-world data).
Nuestros estudios han revelado que la hiperactivación constitutiva de la vía MEK/ERK y la desregulación del eje de señalización de las efrinas y sus receptores Eph son dos nuevos mecanismos moleculares implicados en el mantenimiento del fenotipo refractario al cetuximab de las células CCRm NRAS mutantes. La combinación simultánea de cetuximab con inhibidores farmacológicos de MEK1/2
(trametinib, selumetinib, pimasertib, binimetinib) provoca una interacción letal sintética que multiplica sinérgicamente la actividad anti-proliferativa y pro-apoptótica de los fármacos utilizados por separado. El tratamiento con la efrina recombinante eA1-Fc, que es capaz de restaurar la función supresora de tumores del receptor ephA2, re-sensibiliza las células NRAS mutantes a la actividad anti-proliferativa del
cetuximab. La situación funcional previa al tratamiento definida por la escala ECOG, el tratamiento local de la enfermedad metastásica y presentar un grado histológico alto, fueron factores independientes significativamente asociados con la supervivencia de los pacientes con CCRm.
Nuestro estudio proporciona evidencias moleculares de la utilización de las vías MEK/ERK y eph/efrina como nuevas dianas moleculares para su evaluación clínica como estrategias de precisión en el manejo terapéutico de los pacientes con CCRm NRAS mutado. La obtención de datos clínico-moleculares en el mundo real puede orientar la práctica clínica de manera complementaria al genotipado de las mutaciones KRAS y NRAS y favorecer el uso racional de terapias en pacientes con CCRm.
