Análisis de microRNAs circulantes como biomarcadors predictivos de transformación hemorrágica en isquemia cerebral después de la administración de rt-PA. Estudio clínico y preclínico.

Resumen de la idea:

El ictus es un trastorno brusco del flujo sanguíneo cerebral que altera de forma transitoria o permanente la función de una determinada región del cerebro. El 85% de los ictus son consecuencia de una oclusión arterial (ictus isquémico o infarto cerebral). El activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) es actualmente el único fármaco efectivo para el tratamiento del ictus isquémico agudo cuando se administra en las primeras 4.5 horas desde el inicio de los síntomas. No obstante, el riesgo de transformación hemorrágica (TH) de la lesión isquémica asociado a la administración de rt-PA, que puede contribuir al deterioro neurológico de los pacientes, es una limitación importante por la generalización del uso del rt-PA que actualmente solo reciben un 5-7% de los pacientes con ictus isquémico. Aproximadamente el 8% de los pacientes tratados con rt-PA pueden sufrir una TH sintomática que se asocia a deterioro neurológico y empeora significativamente el pronóstico de los pacientes. Los mecanismos exactos subyacentes a la aparición de esta complicación son desconocidos. Dado que la terapia trombolítica con rt-PA es actualmente el único tratamiento farmacológico aprobado por la isquemia cerebral, la investigación sobre biomarcadors predictores de TH asociada a su administración es crucial para mejorar el riesgo/beneficio de la administración de este fármaco e incluso plantear ventanas más amplias de administración, aumentando el % de pacientes que se puedan beneficiar.

Objetivos, impacto y solución propuesta:

La identificación de un perfil de miRNAs circulantes que predigan el riesgo de TH antes de recibir el tratamiento con rt-PA permitirá predecir la aparición de esta complicación y ayudará a la mejor selección de los pacientes tributarios a la administración de este fármaco y a la reducción del riesgo de TH en pacientes con ictus isquémico. A la vez, disponer de estos biomarcadors puede permitir también ampliar la ventana terapéutica de administración actual de 4.5 horas desde el inicio de los síntomas, aumentando así el % de pacientes que se pueden beneficiar del único fármaco aprobado hasta el momento para el tratamiento del ictus isquémico agudo.

Por otro lado, los estudios funcionales de los miRNAs identificados con el modelo in vitro de BHE permitirán aumentar el conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la aparición de TH que pueden conducir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas para la ictus isquémico agudo.

Los objetivos del proyecto son:

- Identificar microRNAs (miRNAs) circulantes en muestras sanguíneas obtenidas en el momento del ingreso de pacientes con ictus isquémico, previamente a la administración de la rt-PA, que permitan predecir el riesgo de aparición de TH de la lesión isquémica después del tratamiento con este fármaco trombolític.

- Evaluar en un modelo celular (in vitro) si los miRNAs circulantes identificados tienen implicación funcional en esta complicación asociada al tratamiento con rt-PA para aumentar el conocimiento sobre los mecanismos subyacentes a la TH.