Nuestras proteínas se caracterizan por residir y realizar su función en un único compartimento celular como la región extracelular, la membrana plasmática, el citoplasma, o el núcleo. Sin embargo, disponemos cada vez de más evidencias de proteínas “pluri-empleadas” capaces de realizar una función en su localización habitual (“a la luz del sol”) y otra función oculta en localizaciones celulares inesperadas (“a la luz de la luna”). La desregulación de estas proteínas “moonlighting” puede contribuir al desarrollo de tumores o a una mayor agresividad y peor pronóstico del cáncer.
Un nuevo estudio co-liderado por el grupo de la Dra. Ruth Lupu en la Clínica Mayo en los Estados Unidos y el Grupo de “Metabolismo y Cáncer” del ICO-IDIBGI acaba de descubrir que el factor de crecimiento heregulina –un conocido inductor del crecimiento tumoral al unirse a sus receptores HER3 y HER2 en la membrana celular– es una nueva proteína pluri-empleada o “moonlighting” que, cuando reside en el núcleo de las células tumorales, es capaz de promover la resistencia a la terapia hormonal en el cáncer de mama. El estudio acaba de publicarse en el último número de la revista American Journal of Cancer Research.
Una característica crucial para poder catalogar a una proteína como “moonlighting” es que sus funciones en las diferentes localizaciones deben ser independientes, de modo que la inactivación de una de ellas no debe afectar a la segunda y viceversa. “Desde hace años sabíamos que el factor de crecimiento heregulina podía residir en el núcleo de las células tumorales, pero desconocíamos si sus funciones nucleares eran o no independientes de su actividad canónica mediada por los receptores HER3-HER2” indica el Dr. Javier A. Menendez, jefe del grupo de “Metabolismo y Cáncer” del Programa ProCURE en el Instituto Catalán de Oncología-IDIBGI y uno de los co-directores del estudio. Utilizando técnicas de biología molecular, los investigadores han podido delinear ahora cómo al entrar en el núcleo con la ayuda de otra proteína denominada nucleolina, la heregulina funciona “a la luz de la luna” de forma distinta e independiente a su clásica función activadora de los receptores tirosina quinasa HER3/HER2 “a la luz del sol”.
Utilizando modelos celulares y animales implantados con células de cáncer de mama que se han vuelto resistentes a medicamentos habitualmente empleados en el tratamiento del cáncer de mama hormono-dependiente como el tamoxifeno o el fulvestrant (Faslodex), los investigadores han demostrado que, mientras que el impedir la unión de heregulina a sus receptores HER3/HER2 no modifica la resistencia a la hormonoterapia, el impedir la localización nuclear de heregulina es suficiente para revertir dicha resistencia incluso cuando los receptores HER3-HER2 continúen activados. La distribución subcelular del factor de crecimiento heregulina evoca diferentes actividades biológicas en el cáncer de mama. La evaluación de sus movimientos en el interior de la célula tumoral y el bloqueo de sus actividades “a la luz de la luna” podrían mejorar el pronóstico del cáncer de mama y la eficacia del tratamiento hormonal del mismo.
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