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El menú de las “células zombis” que se niegan a morir al tratamiento del cáncer

17 febrero 2023

Cuando los tratamientos oncológicos no son capaces de eliminar el tumor por completo, las células residuales pueden convertirse en células senescentes. Estas células senescentes inducidas por terapia o TIS (del inglés therapy-induced senescence) son “células zombis” que dejan de dividirse porque están dañadas, pero se niegan a morir y liberan un conjunto complejo de señales a su entorno que se denomina SASP. Con el tiempo, según el tipo e intensidad de este SASP, las células zombis pueden volver a “despertarse”, siendo la causa de recaídas o metástasis con un comportamiento aún más agresivo que el tumor original.

Investigadores del grupo Metabolismo y Cáncer del Programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología/Instituto de Investigación Biomédica de Girona acaban de describir las “preferencias nutricionales” que las células TIS incorporan a su “menú”para poder sobrevivir durante largos periodos de tiempo. “Las células zombies generadas por el tratamiento con distintos fármacos oncológicos comparten todas ellas ciertas características nutricionales, pero presentan a su vez otras que son específicas del tipo de agente terapéutico que las ha dañado inicialmente”, señala Javier A. Menendez, jefe del grupo y co-investigador principal del trabajo junto con Elisabet Cuyàs.

Enlace al estudio: https://www.mdpi.com/2072-6643/14/17/3636

Los investigadores comprobaron, en primer lugar, si los nutrientes utilizados por las células TIS eran diferentes a los empleados por las células tumorales de las cuales se originan. Las células tumorales eligieron la glucosa como su nutriente favorito; todos los tipos de células TIS, independientemente del mecanismo de acción del agente terapéutico causante del daño, prefirieron utilizar el aminoácido glutamina –el cual puede ser producido por nuestro organismo pero que se convierte en esencial en situaciones patológicas de elevada demanda como el cáncer–. “Mientras que la falta de glucosa no es crítica para la supervivencia de las células zombies, éstas tienen serias dificultades para adaptarse a la interrupción del suministro de glutamina, lo que sugiere que inhibidores del transporte y metabolismo de la glutamina podrían ser explorados como terapias para prevenir la aparición o eliminar las células TIS”, comentan los investigadores del ProCURE ICO/IDIBGI.

En segundo lugar, los investigadores evaluaron qué nutrientes, de entre casi 200 diferentes, podían ser empleados por las células zombies como fuentes energéticas en situaciones de “emergencia” nutricional. Mientras que aquellos nutrientes que contenían el aminoácido glutamina fueron de nuevo los mejores “sustitutos” de la glucosa en todos los tipos de células TIS, otros nutrientes fueron elegidos de una manera más exclusiva. “Inesperadamente, algunos tipos de células zombis son capaces de emplear los nucleósidos uridina e inosina –cuya función habitual es participar en la síntesis del ADN y ARN– como fuentes alternativas de energía. Otras, en cambio, prefieren utilizar el aminoácido glicina o formas activadas de azúcares como la galactosa y la fructosa”, apuntan los autores del estudio.

Finalmente, los investigadores observaron una relación inversa entre el número de nutrientes en el menú de cada tipo de célula TIS y la “intensidad” de su SASP, el cual se cree está destinado a promover la reparación y regeneración de los tejidos dañados.“Las células TIS con un SASP muy intenso parece ser mucho menos flexibles nutricionalmente, lo que las haría más susceptibles a terapias anti-metabólicas dirigidas”. Como la inducción y acumulación de células zombies se produce también en los tejidos sanos que son dañados colateralmente por los tratamientos oncológicos, “el distinto grado de flexibilidad metabólica de las células TIS según el tipo de tratamiento podría abrir las puertas a un manejo personalizado de los efectos secundarios (daño cardiaco, fatiga, disminución de la actividad de la médula ósea) de la quimioterapia, los cuales están directamente relacionados con la intensidad de las señales SASP”, concluyen los investigadores.

La iniciativa Grandes Desafíos del Cáncer, la cual busca identificar las cuestiones clave pendientes de resolver en la prevención, detección y tratamiento del cáncer, ha seleccionado la senescencia celular como uno de estos grandes retos. El descubrimiento del “menú” de las células TIS que se niegan a morir al tratamiento del cáncer podría facilitar el desarrollo de nuevas terapias capaces de garantizar la total erradicación del tumor, prevenir su reaparición y reducir los indeseables efectos secundarios en los pacientes sometidos a quimioterapia.

Este trabajo ha sido financiado por el Plan Nacional I+D+I del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III. La primera autora del estudio, Àngela Llop-Hernández, fue contratada en el marco del Programa de Garantía Juvenil 2021 (Servei d'Ocupació de Catalunya, Departamento de Trabajo, Generalitat de Catalunya; Iniciativa de Empleo Juvenil [IEJ], Fondo Social Europeo).

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