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Descubren una posible causa de los efectos secundarios de un fármaco oncológico

15 septiembre 2022

El grupo de Metabolismo y Cáncer del programa ProCURE del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y el Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) ha publicado un estudio en la revista International Journal of Molecular Sciences que demuestra que los niveles elevados de colesterol y triglicéridos observados en el plasma de pacientes con cáncer de pulmón tratados con lorlatinib podrían proceder de alteraciones primarias en la acumulación hepática de numerosos tipos de grasas. Estos resultados se han obtenido en colaboración con el grupo en Oncología de Precisión en Girona, también del ICO/IDIBGI, y el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili en Reus.

Utilizando herramientas de alta resolución como la espectrometría de masas, los investigadores del ProCURE-ICO/IDIBGI han descubierto que el lorlatinib es capaz de “reprogramar” el lipidoma -es decir, la composición y abundancia de los lípidos– en las células del hígado, promoviendo directamente la acumulación de numerosos tipos diferentes de colesterol y triglicéridos en su interior. Los investigadores han descubierto, asimismo, que la silibinina –la sustancia bioactiva del cardo mariano con actividad anti-tumoral– es capaz de disminuir muy significativamente la acumulación de grasa inducida por el lorlatinib en células hepáticas.

El lorlatinib (Lorviqua) és un fàrmac indicat per al tractament de pacients amb un tipus de càncer de pulmó avançat que són positius per a la quinasa del limfoma anaplàsic (ALK). Els efectes secundaris del lorlatinib són diferents dels observats amb altres fàrmacs que bloquegen l’activitat de l’ALK. En concret, es produeix una aparició d'hipercolesterolèmia i hipertrigliceridèmia, és a dir, un augment significatiu en els nivells sanguinis de colesterol i triglicèrids fins a un 80% dels pacients que reben lorlatinib. Aquest efecte secundari indesitjat requereix l'ús d'estatines de nova generació que no interaccionin amb l'enzim encarregat de metabolitzar el lorlatinib: el citocrom CYP450 3A4. Tot i això, es desconeix el mecanisme fisiopatològic a través del qual el lorlatinib provoca aquests efectes adversos metabòlics i el seu possible abordatge amb noves estratègies terapèutiques.

Enlace al artículo: https://www.mdpi.com/1422-0067/23/17/9986

En colaboración con la Universidad Miguel Hernández y Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria (IDiBE) de Elche, los investigadores del ProCURE-ICO/IDIBGI han evaluado la seguridad de una posible combinación de silibinina y lorlatinib en la clínica mediante el análisis de la interacción de la silibinina con el citocromo CYP450 3A4. Mediante la combinación de estudios de “simulación por ordenador” y ensayos de la actividad enzimática de CYP450 3A4, los investigadores descartaron una posible interferencia indeseada de la silibinina.

Los resultados del estudio ponen de manifiesto, por primera vez, la capacidad del lorlatinib para alterar directamente el metabolismo de la grasa en las células hepáticas humanas y que la silibinina es un nuevo candidato para controlar clínicamente uno de los efectos secundarios del lorlatinib en pacientes con cáncer de pulmón ALK-positivos (ver Figura).

La silibinina: un nuevo candidato para controlar clínicamente la indeseable actividad hiperlipidémica del fármaco lorlatinib en pacientes con cáncer de pulmón ALK+. La hiperlipidemia, que engloba la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, es un efecto secundario adverso único del lorlatinib que se controla principalmente con interrupciones/modificaciones de la dosis y terapias hipolipemiantes como las estatinas. El estudio del ProCURE-ICO/IDIBGI demuestra que concentraciones clínicamente relevantes de lorlatinib modifican directamente el perfil lipídico de las células del hígado. La silibinina, un compuesto natural con una notable eficacia clínica contra las metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de pulmón, protege a las células hepáticas contra los efectos hiperlipidémicos de lorlatinib y evita la acumulación de lípidos a una concentración terapéuticamente relevante. (ChoEs: ésteres de colesterol; TG: triglicéridos)

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