Las células tumorales disponen de una factoría interna de grasa –la sintasa de los ácidos grasos (SAG)– que les permite dividirse incontroladamente y metastatizar al cerebro cuando los lípidos externos procedentes de la dieta escasean. Hace ya más de 10 años que numerosas compañías farmacéuticas iniciaron el diseño de fármacos capaces de inhibir el funcionamiento de SAG para el tratamiento metabólico del cáncer. Desafortunadamente, solamente uno de ellos ha conseguido llegar a la fase de ensayo clínico en pacientes, mientras que los programas de desarrollo del resto han sido detenidos debido a sus efectos anti-tumorales parciales y transitorios.
Investigadores del grupo “Metabolismo y Cáncer” liderados por Javier A. Menendez, del Programa contra la resistencia terapéutica del cáncer (ProCURE) en el Institut Català d’Oncologia (ICO)/IDIBGI en Girona, en estrecha colaboración con el grupo de investigación de Ruth Lupu en la Clínica Mayo en los Estados Unidos, acaban de resolver el por qué del fracaso terapéutico de la mayoría de fármacos anti-SAG desarrollados hasta la fecha. La investigación, que también ha contado con la colaboración del grupo de Joan Montero en el Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC), ha sido publicada en la revista Cell Death & Disease del grupo Nature y abre la puerta a nuevas formas de tratamiento del cáncer.
La supresión de la actividad de SAG “prepara” a las células tumorales para morir
Unos pequeños orgánulos dentro de las células denominados mitocondrias son los encargados de decidir qué células deben sobrevivir y crecer y cuáles deben auto-destruirse y morir. Los investigadores del ICO/IDIBGI han establecido por primera vez que la inhibición de la actividad lipogénica de SAG determina el grado de preparación de las mitocondrias para liberar a través de sus membranas compuestos químicos que disparan la autodestrucción de la célula tumoral, un fenómeno denominado cebado mitocondrial.
“Observamos que el cebado mitocondrial es el factor determinante de la respuesta inicial de las células tumorales a los inhibidores de SAG”, apunta los autores. Si la mitocondria no altera su membrana en respuesta a la inhibición de SAG, las células tumorales estarán lejos de su umbral de autodestrucción y serán resistentes a los fármacos anti-SAG. Por el contrario, si la membrana de la mitocondria se altera con facilidad en respuesta a los fármacos anti-SAG, entonces las células tumorales se acercan a su umbral de muerte celular programada –apoptosis– y serán más sensibles a los fármacos anti-SAG.
El hecho de que las células sensibles a los inhibidores de SAG se “preparen” para morir permitió a los investigadores descubrir una debilidad molecular que puede ser explotada a nivel terapéutico. “Los fármacos anti-SAG requieren de una segunda terapia aceleradora de la apoptosis para desencadenar todo su verdadero potencial anti-tumoral”, subraya el Dr. Menendez.
“Caminar por el tablón”: Cómo ejecutar a las células tumorales con dos fármacos inactivos
En respuesta a la inhibición de SAG, las células tumorales activan la expresión de iniciadores de muerte, los cuales se unen inmediatamente a los guardianes de la supervivencia, lo que produce un delicado equilibrio antes de decidir si los efectores ejecutan finalmente el proceso de auto-destrucción celular. Sin poder sintetizar grasa internamente, las células tumorales tratadas con un fármacos anti-SAG se hacen adictas, para su supervivencia, a las señales moleculares generadas por uno de los guardianes denominado BCL-2. Cuando las células tumorales con su SAG bloqueada fueron expuestas a navitoclax (ABT-263) o venetoclax (ABT-199), dos fármacos que ya se emplean en pacientes oncológicos para bloquear específicamente las señales de supervivencia de BCL-2, se produjo una autodestrucción masiva de las poblaciones tumorales in vitro.
“La estrategia es muy similar al castigo que empleaban los piratas haciendo caminar por el tablón a sus prisioneros antes de arrojarlos a una muerte segura en el mar”, explica el Dr. Menendez. “El inhibidor de SAG fuerza a las células tumorales a que se acerquen al borde del tablón, pero no lo suficiente como para que se precipiten y fallezcan. Se necesita de un segundo tratamiento para proporcionar el último empujón, provocando su caída a una muerte segura”.
La administración simultánea vía oral de TVB-2640 –el primer inhibidor de SAG que ha comenzado a emplearse como terapia anti-tumoral en pacientes– con los inhibidores de BCL-2 venetoclax y navitoclax produjo un efecto cooperativo en la inhibición del crecimiento de tumores humanos de cáncer de mama implantados en ratones. La potente sinergia anti-tumoral observada in vivo con la combinación de fármacos anti-SAG y anti-BCL-2 podría disminuir sus dosis efectivas y los efectos secundarios, lo que aumentaría el denominado índice terapéutico en pacientes oncológicos.
“Estos resultados, tomados en conjunto, justificarían la evaluación clínica de un desarrollo combinado de terapias anti-SAG y anti-BCL-2 en tumores primarios o metastásicos dependientes de la actividad lipogénica de SAG”, apuntan esperanzados los autores del trabajo.
