L’IDIBGI estudia com inhibir la replicació cel·lular de cèl·lules cancerígenes mitjançant proteïnes purificades.
Les cèl·lules eucariotes, que són les que ens conformen a tots els animals i també a les plantes i els fongs, porten a terme un procés molt complex per reproduir-se o proliferar, que, a grans trets, consta de dos fases bàsiques: la síntesi (S) i la mitosi (M). Si en la síntesi les cèl·lules dupliquen el seu ADN, durant la mitosi aquest es divideix en dues parts equitatives. L’objectiu final de tot plegat és produir dues cèl·lules exactes. Aquest procés extremadament complex està regulat per unes proteïnes (grans molècules bàsiques per el creixement, reparació i manteniment dels organismes) anomenades MCM2-7 o helicasa. La seva funció és essencial: separar les dues cadenes d’ADN per a que puguin ser copiades.
Segons dades recents de les Nacions Unides, el càncer va afectar el passat 2020 a 19,3 milions de persones i en va causar la mort de 10 milions. (https://news.un.org/es/story/2021/02/1487492).
Donat que una gran majoria de càncers es caracteritzen per una proliferació cel·lular descontrolada, les dues fases implicades en aquesta proliferació son les dues principals dianes dels tractaments antitumorals. La radioteràpia i molts tractaments de quimioteràpia clàssica persegueixen el mateix objectiu: aturar la replicació de l’ADN d’aquestes cèl·lules cancerígenes per tal que no es reprodueixin i evitar així que el tumor evolucioni. Per aconseguir-ho es fan servir certs tipus de radiació (radioteràpia) o substàncies químiques (quimioteràpia) que busquen induir el màxim dany possible. L’objectiu? impedir que la maquinària de replicació pugui copiar el material genètic. La gran limitació d’aquests tractaments, però, és l’ elevada toxicitat amb la que afecta les cèl·lules sanes de l’organisme.
És possible un tractament eficaç contra el càncer que impedeixi la còpia de l’ADN sense la necessitat de ‘bombardejar’ tota la maquinària de replicació cel·lular i provocar tants ‘danys col·laterals’? Un equip de científics conformat per Marina Guerrero-Puigdevall i Jordi Frigola, de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Girona Dr. Trueta (IDIBGI), i per Narcís Fernández-Fuentes del Departament de Biociències de la Universitat de Vic així ho creu: l’equip investiga com desactivar la replicació cel·lular inhibint de forma específica peces claus de la maquinària que copia el material genètic. És a dir, intervenint de forma més precisa i menys invasiva, evitant així la destrucció de les diferents parts implicades en el procés.
A l’etapa G1 (prèvia a la síntesi) és a on es ‘couen’ els ingredients per a que es pugui activar la síntesi d’ADN. Només les cèl·lules que ‘aproven’ l’etapa G1 passen a la fase següent o de síntesi. Els investigadors busquen manipular aquesta etapa preliminar mitjançant unes proteïnes purificades (unes proteïnes molt concretes que s’aïllen al laboratori) que deturen el procés. «A dia d’avui tots els tractaments actuen una vegada la síntesis d’ADN ja ha començat —explica Jordi Frigola, investigador principal del grup de Replicació Genòmica de l’IDIBGI— Nosaltres creiem que si intervenim en la fase preliminar de ‘cocció’ a G1 podrem reduir significativament la toxicitat dels tractaments actuals i, alhora, ser igualment eficaços en aturar la proliferació tumoral». En els darrers anys, i per qüestions purament tècniques, afegeix Frigola, «el nostre coneixement d’aquesta etapa preliminar ha augmentat exponencialment, especialment en el organisme model del llevat. El que abans es sabia que passava sense saber-ne els detalls del com i el perquè, ara ho coneixem en detall. Nosaltres volem traslladar aquest coneixement a cèl·lules humanes, per trobar maneres més específiques i menys invasives d’aturar la proliferació tumoral».
Frigola fa el següent símil: «el càncer és com un cotxe que avança per la carretera. Els tractaments actuals bombardegen tant el cotxe com la carretera, i al final el cotxe no pot seguir avançant perquè la carretera o el mateix cotxe esdevenen malmesos. Però coneixent la mecànica del cotxe, sabem que només prement l’embragatge, per molt gas que donis, el cotxe no es mourà. Això és el que volem aconseguir». L’embragatge, en aquest cas, és l’helicasa, un enzim proteic essencial en els processos de reproducció cel·lular que els investigadors volen inhibir i desacoblar gràcies a l’acció d’aquestes proteïnes. «Proposem traslladar la mateixa metodologia que nosaltres i altres laboratoris hem desenvolupat en el llevat a cèl·lules humanes. El projecte persegueix tres objectius. En primer lloc, desenvolupar l’assaig utilitzant proteïnes humanes i conèixer millor com funciona el procés de còpia en cèl·lules humanes. El segon pas és buscar noves dianes terapèutiques (en el símil del cotxe, seria buscar un equivalent de l’embragatge). Finalment, volem desenvolupar noves maneres d’incidir en aquestes noves dianes que permetin aturar la còpia del material genètic d’una manera més específica i, per tant, menys tòxica que els tractaments actuals.»
Frigola afegeix que no hi ha cap dada científica que indiqui que el procés entre el llevat i les cèl·lules humanes sigui massa diferent. «Sens dubte serà més complex, però el principi s’espera que sigui semblant. Com en totes les tasques essencials de les cèl·lules, quan una cosa funciona, l’evolució, per defecte, és molt conservadora. L’aparició de les rodes, de forma rodona, és un exemple que il·lustra aquesta conservació. Encara que la complexitat entre un patinet i un cotxe de Fórmula 1 no té res a veure, ambdós fan servir rodes per circular».
Conèixer l’ engranatge de la replicació genòmica per poder-lo inhibir
Estudis pioners en el llevat de la cervesa (Saccharomyces cerevisiae), un fong unicel·lular molt emprat als laboratoris, varen identificar les proteïnes MCM2-7 no només com ‘la matèria primera’ de l’helicasa replicativa, sinó també com la pedra angular de la regulació de tot el procés de síntesis del material genètic. Més tard, aquests principis fonamentals en la síntesis d’ADN descoberts en el llevat han estat validats en cèl·lules humanes.
Durant l’etapa preliminar de cocció, la helicasa replicativa entra en contacte amb l’ADN de forma inactiva. Posteriorment, l’activació d’aquestes formes inactives permetrà començar la síntesis del material genètic. Dins l’etapa de preparació, una de les preguntes claus es entendre com l’ADN s’insereix dins l’helicasa. Aquest estudi que ara es publica a Nature Communications suggereix que la proteïna Cdt1 és la proteïna encarregada de fer possible la inserció de l’ADN i s’estima que també en cèl·lules humanes. La seva comprensió a nivell funcional permetrà esbrinar quins ‘embragatges’ existeixen en l’engranatge, el que serà una valuosa eina per el desenvolupament de noves teràpies antitumorals, més específiques i menys invasives que els tractaments actuals. Aquest treball ha estat possible gràcies a les donacions de la Vanessa Nueda i múltiples col·laboradors de El Crep de mi Vida, la Fundació Bosch i Aymerich, Restaurants König, Rotary Club de Banyoles, GIOrquestra, Crêperie Vasarely, Col.legi la Salle Girona, Galetes Trias, Gelateria Rocambolesc i el restaurant El Jardi Good Vibes Only.
