Les cèl·lules tumorals disposen d’una factoria interna de greixos – l’àcid gras sintasa (AGS)- que permet la divisió incontrolada i la capacitat de metastatitzar al cervell quan els lípids que procedeixen de la dieta són escassos. Fa més de 10 anys que diverses companyies farmacèutiques van iniciar el disseny de fàrmacs capaços d’inhibir el funcionament de l’AGS pel tractament metabòlic del càncer. Malauradament, només un dels candidats ha arribat a la fase d’assaig clínic en pacients i els programes de desenvolupament dels altres compostos s’han aturat pels seus efectes antitumorals parcials i transitoris.
Investigadors del grup de “Metabolisme i Càncer” liderats per Javier A. Menendez del Programa contra la resistència terapèutica del càncer (ProCURE) de l’Institut Català d’Oncologia (ICO)/IDIBGI de Girona, en estreta col·laboració amb el grup d’investigació de la Ruth Lupu de la Clínica Mayo als Estats Units, han determinat els motius del fracàs terapèutic de la majoria de fàrmacs anti-AGS desenvolupats fins al moment. La investigació, que també ha comptat amb la participació del grup de Joan Montero de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), s’ha publicat a la revista Cell Death & Disease del grup Nature i obre la porta a noves formes de tractament del càncer.
La supressió de l’activitat SAG “prepara” les cèl·lules tumorals per morir
Uns petits orgànuls de l’interior de les cèl·lules anomenats mitocondris són els encarregats de decidir quines cèl·lules poden sobreviure i créixer i quines han d’autodestruir-se i morir. Els investigadors de l’ICO/IDIBGI han establert per primera vegada que la inhibició de l’activitat lipogènica de l’AGS determina el grau de preparació dels mitocondris per alliberar, a través de les membranes, els compostos químics que disparen l’autodestrucció de la cèl·lula tumoral, un fenomen anomenat encebat mitocondrial.
“Observem que l’encebat mitocondrial és el factor que determina la resposta inicial de les cèl·lules tumorals als inhibidors de l’AGS” apunten els autors. Si els mitocondris no alteren la seva membrana en resposta a l’inhibició de l’AGS, les cèl·lules tumorals estaran lluny del seu llindar d’autodestrucció i seran resistents als fàrmacs anti-AGS. Per contra, si la membrana del mitocondri s’altera amb facilitat en resposta als fàrmacs anti-AGS, les cèl·lules tumorals s’acosten al llindar de la mort cel·lular programada – l’apoptosi– i seran més sensibles a aquests fàrmacs.
El fet que les cèl·lules sensibles als inhibidors de l’AGS es “preparin” per morir ha permès als investigadors descobrir una debilitat molecular que pot ser explotada a nivell terapèutic. “Els fàrmacs anti-AGS requereixen una segona teràpia acceleradora de l’apoptosi per desencadenar tot el veritable potencial antitumoral”, destaca el Dr. Menendez.
“Caminar pel tauló”: com executar les cèl·lules tumorals amb dos fàrmacs inactius
En resposta a la inhibició de l’AGS, les cèl·lules tumorals activen l’expressió dels iniciadors de la mort, que s’uneixen immediatament als guardians de la supervivència, produint un delicat equilibri abans de decidir si els efectors executen finalment el procés d’autodestrucció cel·lular. Sense la possibilitat de sintetitzar greixos internament, les cèl·lules tumorals tractades amb fàrmacs anti-AGS que volen sobreviure, es tornen addictes als senyals moleculars generats per un dels guardians anomenat BCL-2. Quan les cèl·lules tumorals amb l’AGS bloquejada van ser exposades a navitoclax (ABT-263) o venetoclax (ABT-199), dos fàrmacs que ja s’utilitzen en pacients oncològics per bloquejar específicament els senyals de supervivència de BCL-2, es va observar una autodestrucció massiva de les poblacions tumorals in vitro.
“L’estratègia és molt semblant al càstig que feien servir els pirates fent caminar pel tauló als seus presoners abans de llançar-los a una mort segura al mar”, explica el Dr. Menendez. “L’inhibidor de l’AGS força les cèl·lules tumorals a que s’acostin a la vora del tauló, però no prou perquè es precipitin i morin. Es necessita un segon tractament per proporcionar l’última empenta cap a una mort segura”.
L’administració simultània via oral de TVB-2640 –el primer inhibidor de l’AGS que s’ha començat a emprar com a teràpia antitumoral en pacients– amb els inhibidors de BCL-2 venetoclax i navitoclax va produir un efecte cooperatiu en la inhibició del creixement de tumors de mama humans implantats en ratolins. La potent sinèrgia antitumoral observada in vivo amb la combinació de fàrmacs anti-AGS i anti-BCL-2 permetria disminuir les seves dosis efectives i els efectes secundaris, augmentant així l’índex terapèutic en pacients oncològics.
“Aquests resultats justificarien l’avaluació clínica d’un desenvolupament combinat de teràpies anti-AGS i anti-BCL-2 en tumors primaris i metastàtics dependents de l’activitat lipogènica de l’AGS”, apunten esperançats els autors del treball.
